基于肠促胰素的体温控制：未来 50 年的发展

肠促肠胃伦（Incretin）是一类在营养营养生物体生物体性刺激下，由小肠内增生细胞氢化学合成增生的内增生，可通过增进β细胞氢的低血糖类增生、减缓α细胞氢不适当的肠胃升糖类伦增生、延缓胃排空及减缓荷尔蒙等多个捷径参予机体低血糖类稳定状态适度。

在基本上的十年里面，基于肠促肠胃伦的用毒药制剂，包含肠胃高低血糖类伦样胺 1（GLP-1）抗原考虑性和二胺基胺酶（DPP-4）抑毒药品，增高了对 2 同型白血病的适度管理机构。迄今的用毒药考虑包含长效 GLP-1 抗原考虑性、GLP-1 甘氨酸和基石低血糖类以单独数目人组的混搭毒药品以及肺部植入的可长年口服 GLP-1 抗原考虑性的微同型渗透水泵。

愿景，施打或粉尘 GLP-1 甘氨酸有也许视作现实。此外，施打促 GLP-1 增生剂如通过 G 核糖体多肽抗原、氢法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 核糖体多肽胆汁酸启动时抗原（TGR5）迄今仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它肾脏内增生如 YY 胺、肠胃高低血糖类伦、胃泌伦、依赖性促低血糖类（GIP）、肠促肠胃酶胺、肠胃泌伦，毛细血管活性肠胺（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶启动时胺（PACAP）的融合也许增高 GLP-1 降偏高低血糖类和体型的波动。基于肠促肠胃伦用毒药在其它教育领域的系统设计者也受到更为多的瞩目，如 1 同型白血病、糖类代谢精神状态、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性风湿热（NAFLD）和非酒精性脂肪性病症（NASH）、甚至脊髓神经性病变等方面。

因此，在愿景几年基于肠促肠胃伦的用毒药也许并不一定局限于 2 同型白血病。这文中是 Diabetologia Magazine「愿景 50 年」活动评论系列之中的一篇，以新年 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃伦用毒药的「从前世和无悔」

基于肠促肠胃伦用毒药的蓬勃发展是降糖类新制剂基石研究成果极为成功且不符合特色的例子。在人体内研究成果之中推断出，施打和麻醉后低血糖类增生的增高量稍稍不同，随后推断出这一情况的理由是肠促肠胃伦 GIP 和 GLP-1 的起到。深入研究成果化学合成和化学合成了这些胺内增生并通过麻醉至 2 同型白血病患儿，由此推断出了 GLP-1 的降糖类活性。后来，DPP-4 抑毒药品被表明为提高小分子 GLP-1 的理论上捷径。

今天，有稍稍不同类同型的 DPP-4 抑毒药品可以适用，尽管其结构和毒药代动力学稍稍劣异，但这些氟化的毒药效学特性和病理大体上相似。各种 GLP-1 甘氨酸已换用稍稍不同的加长方式（如比如说、不饱和脂肪酸侧链、吡咯多肽催化反应以及化学合成基于微球的缓效毒药品）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要管控餐后低血糖类）和长效（24 小时符合活性、主要管控耐受低血糖类及减少餐后低血糖类波动）两种毒药品。稍稍不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑毒药品的特性使得基于肠促低血糖类的用毒药极为个性化。

基于肠促肠胃伦用毒药的从前景：迄今尽可能碰到的

GLP-1 抗原考虑性教育领域都只的蓬勃发展主要高度集之中在长效毒药品（即每周或更但会口服一次）和极为便捷的给毒药系统及口服用者电源。迄今，各种一周一次 GLP-1 抗原考虑性仍然被市场销售或处于乳腺癌阶段。鉴于其用毒药窗较宽，下定义为降糖类效用和胃小肠副起到密切关系的均衡，相比现阶段的氟化，愿景的长效 GLP-1 抗原考虑性大幅度提高治果而副起到减少确实不太也许。

其它包含肺部植入的微同型渗透水泵，尽可能年终 6 个月或更但会释放康拉德那胺。另外，有些国内有 GLP-1 甘氨酸和基石低血糖类以单独数目混搭的人组剂。这种混搭毒药品与个别氟化相比优势在于适度上能更好地管控糖类化血红核糖体（HbA1c）且较 GLP-1 抗原考虑性单毒药用毒药恶心副起到显现显现出来率更偏高。

与开发长效氟化/毒药品的蓬勃发展趋势相对应，实质性阐述其用毒药蓬勃发展潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于管控餐后低血糖类也将视作热点。愿景氟化的半衰期较短效毒药品更短仅 1 ~2 h，这些氟化也许作为长效 GLP-1 抗原考虑性或甘氨酸对基石低血糖类用毒药的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是恶心和痉挛的显现显现出来率很高。迄今，一周一次的施打 DPP-4 抑毒药品也即将研究成果之中。

基于肠促肠胃伦用毒药的从前景：迄今还不曾碰到的

给毒药的新捷径

麻醉 GLP-1 尽可能完全使低血糖类恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸不符合较差的减少血糖类波动，但皮射仍不能使许多患儿低血糖类恢复正常。经过DPP-4 抑毒药品用毒药，HbA1c

其它给毒药分析方法包含：粉尘毒药品，但肺之中 GLP-1 的暂时性增殖波动也许限制这种分析方法；口腔或十二指肠给毒药，基本上仍然稍稍阐述，但不太也许在病理实践之中系统设计者；GLP-1 单独进到人体内循环系统（如小肠或麻醉）的给毒药捷径在愿景也许并不一定需要实质性阐述。

强化小分子 GLP-1 增生是愿景世人阐述的方式而。迄今针对小肠 L 细胞氢 G 核糖体多肽抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而从前提尽可能管控低血糖类，但管控低血糖类理论上的氟化安全性劣。其它考虑包含营养生物体不曾及负荷，主要是核糖体质成份。事实上，瘦身做放射治疗小分子 GLP-1 分子量增高了约 5 – 10 倍，这极端支持者性刺激小分子 GLP-1 增生的核心思想，但是迄今还不曾推断出全然的性刺激 L 细胞氢增生 GLP-1 的分析方法。

可以想像，在愿景 50 年，基因用毒药也许大幅提高一个普遍的病理系统设计者水准。通过基因用毒药技术，肠胃高低血糖类伦原通过基因用毒药技术（如运用腺病毒）转移到其它类同型的细胞氢也许会导致小分子 GLP-1 增生渐增。

GIP 抗原考虑性和偏高剂量

由于其尽可能强化餐后性刺激低血糖类增生的生理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类制剂。然而，稍稍不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型白血病患儿之中促低血糖类增生起到并不一定突出，甚至有报导 GIP 尽可能增高肠胃高低血糖类伦水准。在高低血糖类动物模同型之中，化学修饰的 GIP 甘氨酸不符合一定的减少血糖类波动，但并不一定会在 2 同型白血病患儿之中同步进行次测试。

同时，在食肉动物模同型之中，GIP 偏高剂量尽可能增高肠胃岛感性解救高血压蓬勃发展，但同样地，这类化物也尚不曾在白血病或高血压患儿之中同步进行次测试。鉴于 GIP 在增进低血糖类增生和脂肪沉积方面共存之外显然的波动，我们不能毫无疑问 GIP 抗原考虑性或偏高剂量能起到用毒药起到。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类内增生也有降糖类起到。在动物模同型之中，启动时肠胃高低血糖类伦抗原尽可能增高高血压和低血糖类抵抗。虽然 GIP 和肠胃高低血糖类伦在 2 同型白血病和高血压患儿之中的病理用毒药之中确实并不一定会显显现出显现出足够的确凿，但在不久的将来这些内增生与 GLP-1 常为也许视作一种新的用毒药方式而。通过导致混搭胺，各种抗原可以复合体启动时或堵塞。如胃泌酸适度伦不仅能启动时 GLP-1 也能启动时肠胃高低血糖类伦抗原。混搭胺的化学合成使制剂对稍稍不同抗原的亲和力最小化。

三重考虑性可作应用于 GLP-1、GIP 和肠胃高低血糖类伦抗原。从前提来说，合组胺的起到应不错，然而，由于个体内增生起到的举例来说以及每种胺副起到的变换，缩减混搭胺结构使体型和低血糖类管控大幅提高最佳效用仍不符合一定的再一。另外的一个再一是病理从前研究成果向病理研究成果的交替，由于共存物种的劣异，在人体内之中并不一定需要缩减与稍稍不同抗原亲和力密切关系的均衡以大幅提高最佳效用。

来自小肠的其它制剂用毒药抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被表明为最重要的不符合肠促肠胃伦起到的内增生，其它小肠来源的生物体也参予了糖类和能量稳定状态适度，从而视作愿景的用毒药抗肿瘤。如来源于 L 细胞氢的内增生胺 YY（PYY）不符合较差的减缓荷尔蒙的波动，也许为用毒药高血压和 2 同型白血病包含另外的捷径。显然，由胃ε细胞氢增生的生长伦，尽可能增进无助。

因此，拮抗生长伦的起到也许视作降偏高体型的理论上方式而。其他肾脏内增生，如胃泌伦、肠胃泌伦、消化道收缩伦、毛细血管活性肠胺以及垂体腺苷酸环化酶启动时胺在生理分子量下可以性刺激低血糖类增生。因此，从前提这些内增生可以应用于 2 同型白血病的用毒药。

都只有研究成果说明了，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量增高和低血糖类增高有关，也许是通过介导小肠内增生 L 细胞氢的 FXR 和 TGR5 起到起到。因此，这些抗原也也许视作通过增高 GLP-1 的增生大幅提高用毒药借此的潜在抗肿瘤。先从前，更为多的确凿说明了小肠微生物的扭曲尽可能影响肠胃岛感性和代谢。因此，适度小肠细菌的合组也也许视作愿景 2 同型白血病的用毒药方式而。

从瘦身放射治疗用毒药经验之中推断出的制剂用毒药方式而

有大量 2 同型白血病患儿通过外科放射治疗使白血病加剧，因此，有内科医生提显现出外科放射治疗可以作为 2 同型白血病患儿甚至一些病态高血压患儿的有利的用毒药方式而。但考虑到介入用毒药围放射治疗期的平均寿命后果、游离不良及其它肾衰竭，我们论断在愿景 50 年瘦身放射治疗将一直蓬勃发展视作一种普遍系统设计者用毒药大分析方法。然而，迄今的瘦身放射治疗尽可能指导便的研究成果，即复制术后血液的的内增生推移情况的制剂用毒药方式而。

到迄今为止，研究成果重点在于肠促肠胃伦 GIP 和 GLP-1。阐述瘦身做放射治疗白血病加剧的机制也许最大限度确定其它潜在的保守派用毒药方式而的因伦。这些机制包含肾脏内增生增生的扭曲、胃小肠游离和胆汁酸增生以及小肠微生物的推移。此外，小肠增生的细胞氢因子，如成纤维细胞氢生长因子 19 和 21，也许介导瘦身做放射治疗低血糖类的增高。适用分子毒药理学分析方法找出放射治疗导致其它因子的推移也许会实质性希望增高低血糖类和体型。

基于肠促肠胃伦用毒药的安全问题

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 抗原考虑性）的长年安全性，再次发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、消化道炎和肺脏心力衰竭（saxagliptin 的一项实验者之中）的潜在后果早华盛顿邮报。然而，在这方面数据先从前仍显示显现出良好的后果收入比。

基于肠促肠胃伦用毒药的愿景制剂

迄今，基于肠促肠胃伦的用毒药主要局限于 2 同型白血病，但各种研究成果仍然显示显现出这些制剂在其它制剂方面有极为狭小的从前景。基于肠促肠胃伦用毒药愿景的一个清楚制剂为糖类耐量破损（IGT）或耐受低血糖类破损（IFG）。早华盛顿邮报对于高血压和糖类代谢破损的青年人，GLP-1 抗原考虑性尽可能不曾及防白血病的再次发生，用毒药时间至少不间断 1 或 2 年。

同时，也有在在试验中提示 DPP-4 抑毒药品对糖类代谢紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并不一定会公认为根本的病症，因而也不会常规的制剂用毒药指征，这也是这类青年人制剂用毒药的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的下定义稍稍单纯，这种较并不一定的分类分析方法在愿景并不一定需要反思。

孵化期白血病病史的性工作者、多囊卵巢综合征性工作者、其它 2 同型白血病的高危青年人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促肠胃伦用毒药之中想得不到。

迄今，高血压的再次发生和流行起来仍然大幅提高了病毒性的程度。GLP-1 抗原考虑性都只在之外国内被批文应用于用毒药高血压，便也有更多这方面的系统设计者。GLP-1 抗原考虑性现阶段的剂量和剂同型能否降偏高体型将证明其为高血压的生前用毒药分析方法。这种用毒药的潜在某种程度（长年体型降偏高、解救白血病和白血病肾衰竭包含心毛细血管血案）需在大同型病理实验者之中实质性验证。但病症晚期的青年人显显现出显现出的某种程度也许并不一定在晚期该组织破损仍然蓬勃发展到不可逆转时显现显现出来。

都只的一些研究成果说明了，可以作为 1 同型白血病患儿低血糖类用毒药的辅助用毒药增高患儿低血糖类管控。这种合组用毒药在愿景 50 年应尽可能一直适用还将有所不同在其它方面应稍稍改进，如免疫用毒药或闭环低血糖类给毒药系统。

基于肠促肠胃伦用毒药的各种心毛细血管结局的研究成果迄今即将同步进行。如果这些研究成果结果显示有心毛细血管方面的想得不到，即使低血糖类不会突出劣异，基于肠促肠胃伦的制剂也许在冠心病用毒药之中系统设计者普遍。然而，到迄今为止未完成的心毛细血管结局试验中不曾显示显现出 DPP-4 抑毒药品有突出的肺脏保护起到，之外理由也许是研究成果设计者、病人考虑和试验中不间断时间的局限性。长年用毒药或 GLP-1 甘氨酸应也显显现出如此现在还尚不明确。

先从前，脊髓神经性病变愿景也许视作基于肠促肠胃伦用毒药的一个制剂。大量的研究成果声称，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他脊髓神经性病症的动物模同型之中病理和功能得不到增高。都只，也有华盛顿邮报霍奇金病患儿的记忆和运动障碍也稍稍增高，从而提示基于肠促肠胃伦替代疗法在这一教育领域的用毒药蓬勃发展潜力。

如何实质性提高肠促肠胃伦教育领域更进一步的研究成果？

自 GLP-1 首次表明为低血糖类促泌剂已基本上 30 年。许多毒药理学的认识和用毒药分析方法来自于一些基石研究成果。然而，有关 GLP-1 普遍的毒药理学波动之中许多关键问题将在愿景得不到解答。愿景 50 年，我们希望碰到更多基于 GLP-1 及相关胺特性的用毒药分析方法，随着制剂的覆盖范围扩大而仍然限于降糖类用毒药，根据患儿的并不一定需要考虑最佳的用毒药分析方法。基本上仍然显现显现出来了许多平庸的结果，愿景一些意料之外的推断出也许极为增进该教育领域的实质性蓬勃发展。

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编者： 杨茜